O que é isotretinoína?

A isotretinoína (ácido cis-retinoico) é uma substância sintetizada a partir da vitamina A, sendo um dos compostos mais estudados para o tratamento tópico do envelhecimento da pele, seja o determinado geneticamente, seja o causado pela exposição solar.1 Sua ação terapêutica ocorre após se ligar a receptores nucleares específicos nas células da pele e estimular a reparação do colágeno danificado.1 Além disso, ela também pode ser usada em outras doenças dermatológicas, como no tratamento complementar da acne.

Nesse caso, o ácido retinoico atua revertendo o processo de queratinização dos poros das glândulas sebáceas da pele, evitando sua oclusão e formação de novas lesões. Apesar de não resolver completamente o excesso de oleosidade da pele, ameniza o problema e costuma ter ação duradoura. Paralelamente, seu uso melhora a textura cutânea.1,2

A isotretinoína pode ser administrada sistemicamente por via oral e topicamente na forma de cremes, géis, loções e sérum. A dosagem oral padrão para o tratamento da acne varia de 0,5 a 2 mg/kg por dia, durante um período de quatro a seis meses.2,3 Dependendo da concentração e da sensibilidade, pode causar ardência, prurido, vermelhidão, descamação e até manchas na pele, além de outros efeitos colaterais. Por isso, seu uso requer prescrição médica.

A isotretinoína é contraindicada para quem tem infecções ativas na pele, como herpes simples ou infecções bacterianas, e deve ser evitada em portadores de rosácea. Como o produto deixa a pele mais sensível ao sol, o ideal é usar protetor solar no dia a dia.1

Ácido retinoico, superfície ocular e glândulas de Meibomius

O ácido retinoico é produzido no corpo humano por dois processos oxidativos sequenciais. O primeiro transforma o retinol em retinaldeído e o outro transforma retinaldeído em ácido retinoico. O retinol é a vitamina A ingerida na alimentação. A maioria dos órgãos tem capacidade para a biossíntese de ácido retinoico, incluindo as células epiteliais da córnea.

A vitamina A é transportada para o olho através dos vasos sanguíneos da superfície ocular e das lágrimas. Adicionalmente, o ácido retinoico é também produzido sinteticamente para uso terapêutico e investigativo, como no caso da isotretinoína.1,2

A vitamina A exerce papel importante na manutenção da superfície ocular.2 Suas ações benéficas incluem: estímulo da cicatrização das células epiteliais via aumento da produção de ácido hialurônico e de citocinas pró-inflamatórias; melhora da camada de mucina do filme lacrimal pelo aumento da produção de mucina MUC16; modulação da diferenciação celular epitelial inibindo a proliferação oncogênica; inibição da metaplasia e queratinização do epitélio da superfície ocular.2 Esses efeitos benéficos podem ser comprovados na reversão da queratinização e alterações da superfície ocular de pacientes portadores de hipovitaminose A após suplementação sistêmica de vitamina A.

No entanto, o ácido retinoico pode afetar a função das glândulas meibomianas, diminuindo sua secreção. Estudos mostraram que, com uma dose de 0,5 a 1 mg/kg por dia, a isotretinoína pode reduzir significantemente a secreção de lipídios e alterar o microambiente das glândulas de Meibomius.4 Entre 30% e 50% dos pacientes usuários de isotretinoína para tratamento da acne relatam sintomas de olho seco durante seu uso. A gravidade do olho seco varia de paciente para paciente e está relacionada ao abandono do tratamento.5

Em um estudo com 50 pacientes, Amatya et al. descreveram olho seco e diminuição do tempo de quebra do filme lacrimal (BUT) após o uso de isotretinoína. A maioria dos casos melhorou o BUT após a interrupção do tratamento.6 Ding et al. utilizaram ensaios de proliferação e morte celular para mostrar que o ácido retinoico altera a expressão gênica de células epiteliais das glândulas de Meibomius, reduz a atividade de mediadores de sobrevivência celular, inibe a proliferação e induz a morte celular dos meibócitos.7

Caso clínico: isotretinoína e olho seco

Para exemplificar o que pode acontecer na superfície ocular após o uso de isotretinoína sistêmica, incluí a descrição de um caso clínico recentemente admitido em minha clínica. Trata-se de paciente jovem, de 25 anos de idade, do sexo masculino, que iniciou tratamento com isotretinoína pelo dermatologista para tratamento de acne, na dose de 0,5 mg/kg (dose total acumulada de 90 mg).

Após algumas semanas do início do tratamento, ele começou a apresentar sintomas oculares de ardor, sensação de corpo estranho e instabilidade visual, que melhoraram um pouco após o uso de lubrificantes e ciclosporina tópica. Ao exame, apresentava acuidade visual melhor corrigida de 20/20 em ambos os olhos (AO).

Exames de imagem pelo Keratograph 5M (Oculus, Alemanha) revelaram pequena diminuição do menisco lacrimal (menor que 0,2 mm), hiperemia conjuntival normal (menor que 1), tempo de ruptura do filme lacrimal normal (acima de 10”) e coloração com fluoresceína normal, sem presença de ceratopatia punteada. A meibomiografia, no entanto, evidenciou importante atrofia de glândulas de Meibomius, provavelmente efeito do uso da isotretinoína.

O paciente foi orientado a suspender o uso do medicamento e iniciar o uso de colírios lubrificantes sem conservante com base lipídica e luz pulsada para melhoria da disfunção de glândulas de Meibomius. O paciente referiu melhora após o tratamento e deve retornar para nova avaliação clínica.

Discussão

O olho seco iatrogênico é definido como olho seco provocado por ação deletéria causada inadvertidamente por profissional médico ou ligado à área da saúde.8 Pode ser resultado do uso de medicamentos tópicos e sistêmicos, utilização de lentes de contato, cirurgias oculares e procedimentos oftalmológicos e cosméticos.8 Entre os medicamentos, a isotretinoína encontra-se listada como uma causa estabelecida de olho seco.

Apesar dos possíveis efeitos positivos da vitamina A na superfície ocular, sua ação deletéria nas glândulas de Meibomius é documentada e pode acarretar ou piorar o olho seco evaporativo.8 Por esse motivo, é importante que o paciente passe por exame oftalmológico detalhado, incluindo avaliação da superfície ocular, das pálpebras e do filme lacrimal, antes de se iniciar seu uso.

O paciente portador de olho seco, principalmente olho seco evaporativo secundário à disfunção de glândulas de Meibomius, deve ser tratado antes de se iniciar o tratamento com o medicamento, devendo-se monitorar seus efeitos. No caso de olho seco moderado a grave, já com sinais e sintomas evidentes da doença, deve-se contraindicar seu uso por causa do risco de descompensar a doença do olho seco. Apesar de normalmente reversível, há casos de olho seco crônico de difícil controle após o uso da isotretinoína, o que ressalta a importância do entendimento dos efeitos do medicamento e da interação entre oftalmologistas e dermatologistas.

Referências bibliográficas

1. Fraunfelder FT, Fraunfelder FW, Edwards R. Ocular side effects possibly associated with isotretinoin usage. Am J Ophthalmol. 2001 Sep;132(3):299-305.
2. Samarawickrama C, Chew S, Watson S. Retinoic acid and the ocular surface. Surv Ophthalmol. 2015 May-Jun;60(3)183-95.
3. McLane J. Analysis of common side effects of isotretinoin. J Am Acad Dermatol. 2001 Nov;45(5):S188-94.
4. Moy A, McNamara NA, Lin MC. Effects of Isotretinoin on Meibomian Glands. Optom Vis Sci. 2015 Sep;92(9):925-30.
5. Fraunfelder FT, LaBraico JM, Meyer SM. Adverse ocular reactions possibly associated with isotretinoin. Am J Ophthalmol. 1985 Oct 15;100(4):534-7.
6. Amatya A, Sharma R, Karn DK, Kaiti R. Association of dry eye syndrome with oral Isotretinoin therapy for severe nodulocystic acne and recalcitrant acne vulgaris. J Patan Acad Health Sci. 2015;2(1):12-6.
7. Ding J, Kam WR, Dieckow J, Sullivan DA. The influence of 13-cis retinoic acid on human meibomian gland epithelial cells. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2013 Jun 26;54(6):4341-50.
8. Gomes JAP, Azar DT, Baudouin C, Efron N, Hirayama M, Horwath-Winter J, et al. TFOS DEWS II Iatrogenic report. Ocul Surf. 2017 Jul;15(3):511-38.

Agradecimentos: Dra. Andrea Kfouri Gonçalves Dias P. Gomes e Dr. Bruno M. Miraglia.

Autores

Dr. José Alvaro Pereira Gomes – CRM: 66.306

Dra. Andrea Kfouri Pereira Gomes – CRM: 67.383

OFTALMOLOGIA CLÍNICA E CIRÚRGICA